基因修复：DNA“应急勤务”治疗癌症和罕见病

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细胞内DNA修复“应急勤务”

俄罗斯科学院基因生物学研究所、俄罗斯科学院舍米亚金和奥夫钦尼科夫生物有机化学研究所及莫斯科国立罗蒙诺索夫大学的科学家，发现细胞保护负责核糖体组装的基因免受损伤机制。研究表明，此前主要被认为是核糖体（合成蛋白质的分子机器）形成参与者的Treacle蛋白，还具有另一项重要功能：在DNA受损时帮细胞组织信号平台。这样的平台使细胞能选择更精确的“修复”方式，并快速消除遗传错误。发现“故障”时，DNA读取停止，并吸引蛋白质进行修复。此前并不完全清楚这种反应是如何启动的。

研究者在人类细胞培养物中人工“敲除”负责Treacle蛋白合成的基因，发现这会导致核仁中另一种蛋白质TOPBP1消失。TOPBP1是DNA修复的调节因子。对这些蛋白质相互作用的进一步观察，显示了损伤部位是如何吸引负责DNA修复的一整套分子的。俄罗斯科学院基因生物学研究所基因组稳定性实验室主任韦利奇科（Artem Velichko）说：“我们发现，缺少Treacle的情况下，TOPBP1蛋白无法在核仁中聚集成功能性凝聚体。这种情况下，细胞仍试图修复核糖体DNA损伤，但开始更依赖不太精确的修复途径，结果是修复不完全或出现错误。”因此，Treacle被证明不仅是核仁的辅助蛋白，还是“应急抢修队”的组织者，帮细胞更可控、精确地修复核糖体DNA。 

在分子层面治疗癌症和罕见病

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研究结果显示了细胞如何保护基因组的重复区域免受损伤。此外，研究还有助于更好地理解这种蛋白质的分子功能，其基因突变与特里彻·柯林斯综合征有关，这是种伴有颅面结构发育障碍的罕见遗传病。韦利奇科说：“接下来我们想了解Treacle在癌细胞中扮演什么角色。据我们推测，这种蛋白质可能重塑癌细胞的工作机制，并根据肿瘤类型的不同，使细胞对化疗更脆弱或更耐受。”分子生物学家霍利金娜（Arina Kholkina）说，癌细胞核仁往往具有更高活性。她说：“如果我们能学会暂时关闭肿瘤中的Treacle，肿瘤将对化疗更脆弱。相反，刺激这种蛋白质则可能保护健康细胞。这是对细胞自我修复系统的管理，是种比直接干预DNA更精细、潜在更安全的方法。”

不过，现在谈论成熟的治疗方法为时过早。喀山（伏尔加）联邦大学“个性化医学”卓越中心主任、鞑靼斯坦共和国科学院通讯院士里兹瓦诺夫（Albert Rizvanov）表示，这首先是项关于细胞如何维持基因组稳定的基础性发现。但这种机制可能成为新方法的基础，例如在与Treacle功能受损有关的遗传病中，它有助于理解细胞内的究竟哪个环节出了问题。他说：“这不完全是经典意义上的‘新型基因组疗法’，因为这里不是直接纠正突变，而是精细调节DNA修复系统。更确切地说，这可能成为分子疗法或精准疗法的一个方向，管理细胞对基因组损伤的反应。”该研究得到俄罗斯科学基金会资助，研究成果发表在国际期刊《核酸研究》上。

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玛丽娅·涅久克（Mariya Nedyuk）